ЭПИГЕНЕТИКА В ПСИХИАТРИИ: МОДИФИКАЦИЯ ГИСТОНОВ, РЕГУЛЯЦИЯ МИКРОРНК

Модификации гистонов

Модификации гистонов — это химические изменения в гистоновых белках, которые влияют на упаковку ДНК. ДНК оборачивается вокруг октамеров гистонов (H) (основные единицы состоят из H2A, H2B, H3 и H4), образуя нуклеосомы. Большинство модификаций гистонов происходит в их хвостах (в основном в H3 и H4) и включает такие химические модификации, как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование и сумоилирование. Гистон-ацетилтрансферазы (HAT) присоединяют ацетильные группы к остаткам лизина в «хвостах» гистонов. Эта модификация называется ацетилированием. Ацетилирование активирует экспрессию генов, разрыхляя хроматин, и подавляется гистоновыми деацетилазами (HDAC) в процессе, известном как деацетилирование. Метилирование гистонов катализируется гистоновыми метилтрансферазами, которые присоединяют метильные группы к остаткам лизина или аргинина в «хвостах» гистонов, а подавляется гистоновыми деметилазами. В этом контексте экспрессия генов активируется или подавляется в зависимости от конкретных участков и количества метильных групп. К другим формам модификации гистонов относятся фосфорилирование, которое часто связано с восстановлением ДНК и ремоделированием хроматина, а также убиквитинирование и сумоилирование, которые влияют на уплотнение хроматина и могут способствовать репрессии генов.

Эти эпигенетические изменения модулируют структуру хроматина и влияют на доступность факторов транскрипции и связывание РНК-полимеразы, часто взаимодействуя с другими эпигенетическими механизмами, такими как метилирование ДНК, для синергетического усиления или подавления экспрессии генов (например, метилированная ДНК привлекает ферменты, модифицирующие гистоны). В контексте психиатрии аномальные модификации гистонов связывают с различными психическими расстройствами. Исследования депрессии показывают снижение уровня H2K9ac в BDNF, при шизофрении уровень H3K27me3 изменяется в GAD1, при посттравматическом стрессовом расстройстве появляются репрессивные метки на FKBP5, а при зависимости изменения в ацетилировании H3 влияют на центры вознаграждения. Ингибиторы гистондеацетилазы, такие как вальпроевая кислота и бутират натрия, могут восстанавливать нормальную экспрессию генов при психических расстройствах, что ещё раз подтверждает, что метки на гистонах могут служить биомаркерами или мишенями для персонализированной терапии при расстройствах настроения и тревожных расстройствах.

Регуляция микроРНК

МикроРНК (миРНК) — это небольшие (~22 нуклеотида) некодирующие молекулы РНК, которые посттранскрипционно регулируют экспрессию генов, связываясь с матричными РНК (мРНК) и подавляя трансляцию или способствуя деградации мРНК. МиРНК являются одновременно мишенями и регуляторами эпигенетических процессов, поскольку они существуют в рамках петли обратной связи с метилированием ДНК и модификацией гистонов. В качестве эпигенетических мишеней гены микроРНК могут быть подавлены или активированы посредством метилирования ДНК или модификации гистонов. В качестве эпигенетических регуляторов микроРНК могут воздействовать на такие ферменты, как ДНК-метилтрансферазы, гистондеацетилазы или гистоновые метилтрансферазы, тем самым влияя на эпигенетические ландшафты. МикроРНК зависят от контекста, поэтому их влияние может варьироваться в зависимости от типа клетки, стадии развития и окружающей среды. Кроме того, они динамичны и изменяются в ответ на стресс, лекарства, опыт и гормоны. МикроРНК в большом количестве содержатся в мозге и играют важнейшую роль в развитии и дифференциации нейронов, синаптической пластичности и обучении, реакциях на стресс и эмоциональной регуляции.

Изменения в экспрессии микроРНК имеют клиническое значение при многих психических расстройствах. Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) при шизофрении показали, что miR-137 является одним из наиболее значимых локусов риска развития шизофрении. Эта микроРНК регулирует развитие нервной системы и гены синаптической передачи сигналов, такие как CACNA1C и TCF4, и была предложена в качестве биомаркера, а её терапевтическая модуляция может стать потенциальным средством стабилизации синаптической функции. При депрессии в мозге в большом количестве вырабатывается микроРНК-124, которая регулирует нейрогенез и реакцию на стресс. Нарушение регуляции её уровня связано с дефицитом нейропластичности гиппокампа. В других исследованиях сообщалось, что уровень микроРНК-124 в плазме крови повышается после лечения циталопрамом по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. В аналогичных исследованиях уровень микроРНК-16-5p в периферической крови снижался у людей с большим депрессивным расстройством и биполярным расстройством. Несмотря на эти результаты, основным ограничением является то, что экспрессию микроРНК часто оценивают в периферической крови, а не непосредственно в мозге. При шизофрении значительно снижается уровень miR-132, miR-134, miR-1271, miR-664, miR-200c и miR-432. Однако антипсихотическое лечение повышает уровень miR-132, miR-664 и miR-1271 по сравнению с уровнем до начала лечения. При других психических расстройствах выделяются такие микроРНК, как miR-34a и miR-181, уровень которых значительно изменяется при шизофрении; miR-146a и miR-134, уровень которых изменяется при РАС, а также miR-121 и miR-132, которые связаны с зависимостью.

Материал подготовил

Пискунов Максим Викторович

Главный врач, детский психиатр

Услуги центра Специалисты