ЭПИГЕНЕТИКА В ПСИХИАТРИИ: КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИ РЕГУЛИРУЕМЫЕ ГЕНЫ. ЧАСТЬ II

FK506-связывающий белок 5

Ген FK506-связывающего белка 5 (FKBP5) кодирует FKBP51, белок-шаперон, который модулирует комплекс глюкокортикоидных рецепторов (GR) и влияет на передачу сигналов кортизола. Изменяя чувствительность GR, FKBP5 играет важную роль в регуляции гормонов стресса, влияя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и воздействуя на различные психические расстройства. Стрессовые воздействия, например стресс в раннем возрасте, снижают метилирование FKBP5 и повышают экспрессию гена FKBP5, что снижает чувствительность GR и может привести к чрезмерной реакции на стресс. В процессе взаимодействия между геномом и эпигеномом полиморфизмы в гене FKBP5 (например, rs1360780) связаны с различными паттернами метилирования в ответ на стресс, которые влияют на экспрессию генов и реакцию на стресс.

У людей с посттравматическим стрессовым расстройством, носителей полиморфизма FKBP5, переживших детскую травму, наблюдается изменённое метилирование FKBP5, что повышает риск развития этого расстройства. Также было показано, что стресс влияет на доступность хроматина в локусе FKBP5, хотя эта область изучена хуже, чем метилирование ДНК. Кроме того, было высказано предположение, что микроРНК, такие как miR-15 и miR-511, регулируют экспрессию FKBP5, связывая её с путями воспаления и реакции на стресс. Исследования большого депрессивного расстройства показывают, что экспрессия FKBP5 эпигенетически повышена и связана со структурными и функциональными изменениями в областях мозга, участвующих в обработке эмоций, что ещё больше усугубляет патофизиологию большого депрессивного расстройства. При биполярном расстройстве наблюдаются изменения в метилировании экспрессии FKBP5, что указывает на его роль в регуляции настроения и механизмах реакции на стресс. При обсессивно-компульсивном расстройстве у пациентов мужского пола наблюдается снижение метилирования ДНК в CpG-сайте интрона 7 FKBP5 по сравнению с контрольной группой. Терапевтические стратегии, направленные на нормализацию метилирования FKBP5, включают антидепрессанты, когнитивно–поведенческую терапию (КПТ) и практики осознанности. 

Глюкокортикоидный рецептор

Ген NR3C1 кодирует глюкокортикоидный рецептор (GR), основной рецептор кортизола и ключевой регулятор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Являясь основным гормоном стресса в организме, кортизол связывается с GR, что позволяет GR перемещаться в ядро и регулировать экспрессию генов, реагирующих на стресс. Сигналы GR имеют решающее значение для регуляции обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе и контролируют воспаление, иммунные реакции и метаболизм, а также модулируют развитие нервной системы, настроение и когнитивные функции. Согласно концепции о том, что NR3C1 играет ключевую роль в передаче сигналов глюкокортикоидов и регуляции стресса, гиперметилирование NR3C1 у людей, переживших травмирующие события в детстве, коррелирует с повышенной уязвимостью к посттравматическому стрессовому расстройству, депрессии и суицидальным наклонностям. Воздействие на паттерны метилирования NR3C1 может обеспечить терапевтический потенциал при лечении психических расстройств, связанных со стрессом.

Считается, что ген NR3C1 программируется окружающей средой в зависимости от реакции на стресс, поскольку неблагоприятные события в раннем возрасте, такие как жестокое обращение в детстве, пренебрежение и стресс у матери, тесно связаны с гиперметилированием экзона 1F. Экзон 1F NR3C1 — это критически важная промоторная область, которая подвергается эпигенетической регуляции посредством метилирования ДНК. Гиперметилирование этой области снижает экспрессию NR3C1, доступность GR, чувствительность к обратной связи с кортизолом и усиливает или продлевает реакции на стресс. При большом депрессивном расстройстве гиперметилирование промоторных участков NR3C1 у людей, переживших детскую травму, связано со снижением экспрессии GR и нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что является характерным признаком депрессии. Исследования посттравматического стрессового расстройства показывают, что гиперметилирование NR3C1 в результате ранней травмы приводит к снижению функции GR, устойчивой реакции на стресс и консолидации памяти о страхе. Исследования посмертных тканей головного мозга людей, совершивших самоубийство и подвергавшихся жестокому обращению, показали, что уровень метилирования NR3C1 повышен, что свидетельствует о биологической закреплённости травмы на молекулярном уровне. Несколько исследований, посвященных тревожным расстройствам, связывают эпигенетическую дисрегуляцию передачи сигналов GR с генерализованным тревожным расстройством и паническим расстройством, вероятно, из-за повышенной чувствительности к кортизолу.

Материал подготовил

Пискунов Максим Викторович

Главный врач, детский психиатр

Услуги центра Специалисты