Эпигенетика в психиатрии: клинически значимые эпигенетически регулируемые гены. Часть I

Нейротрофический фактор головного мозга

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — важный белок в головном мозге и нервной системе. BDNF — это фактор роста, который поддерживает нейропластичность, выживаемость нейронов, нейрогенез, а также способствует восстановлению нейронов после травм головного мозга, таких как инсульт или черепно-мозговая травма. BDNF активно вырабатывается во всех отделах головного мозга, включая гиппокамп, префронтальную кору, миндалевидное тело и базальные ядра переднего мозга. В контексте когнитивных функций более высокие уровни BDNF связаны с улучшением когнитивных функций, включая память, внимание и способность решать проблемы. В регуляции настроения низкие уровни BDNF связаны с депрессией и тревогой. Ген BDNF имеет множество промоторов, которые подвержены эпигенетической регуляции. Например, экзон IV BDNF очень чувствителен к сигналам окружающей среды, а гиперметилирование промоторных областей BDNF, особенно экзона IV, снижает экспрессию BDNF.

Исследования показали снижение экспрессии BDNF у людей с большим депрессивным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством, шизофренией, а также после стресса в раннем возрасте или детской травмы. При биполярном расстройстве эпигенетические изменения BDNF зависят от состояния: во время маниакальных и депрессивных эпизодов уровень ниже, чем в период эутимии. Исследования ПТСР и суицидальности демонстрируют, что травма раннего возраста связана с длительным метилированием промотора BDNF, влияющим на стрессовую реактивность и исчезновение страха, а у жертв самоубийств гиперметилирование промотора BDNF наблюдается в префронтальной коре и гиппокампе.

BDNF подвержен другим формам эпигенетической регуляции, включая модификации гистонов, посредством которых ацетилирование усиливает экспрессию генов, а деацетилирование гистонов подавляет экспрессию. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) могут усиливать ацетилирование гистонов в локусах BDNF, тем самым повышая экспрессию. Помимо модификаций ДНК и гистонов, экспрессия BDNF эпигенетически регулируется микроРНК (в том числе miR-132 и miR-206), которые могут связываться с мРНК BDNF и подавлять трансляцию. Нарушение регуляции этих микроРНК связано с расстройствами настроения и шизофренией.

Катехол-О-метилтрансфераза

Катехол-О-метилтрансфераза (COMT) в основном вырабатывается нервными клетками головного мозга и является неотъемлемой частью деградации нейротрансмиттеров в центральной нервной системе. COMT существует в двух основных формах: растворимая COMT (S-COMT) и мембранно-связанная COMT (MB-COMT). Фермент катехол-О-метилтрансфераза (COMT) метаболизирует катехоламины, в том числе нейромедиаторы дофамин, норадреналин и адреналин, перенося метильную группу от S-аденозилметионина (SAM) к этим катехоламинам, тем самым способствуя деградации катехоламинов и регулируя их уровень в различных тканях, в том числе в головном мозге. На самом деле метилирование COMT связано со снижением экспрессии генов как в головном мозге, так и в периферических тканях, что приводит к повышению уровня дофамина в префронтальной коре.

Исследования при шизофрении подтверждают, что гипометилирование промотора COMT повышает активность COMT и усиливает деградацию дофамина в префронтальной коре. Этот дефицит дофамина может способствовать когнитивным нарушениям и негативным симптомам, которые являются двумя из трех основных подсиндромов у людей с шизофренией. Исследования в области депрессии показывают, что гиперметилирование COMT связано с большим депрессивным расстройством и часто коррелирует с воздействием стресса и реакцией на лечение. При посттравматическом стрессовом расстройстве повышенная метилирование COMT связано с нарушением подавления страха, что влияет на реакцию на стресс через регуляцию дофамина. В контексте взаимодействия с окружающей средой курение сигарет связано с гиперметилированием промотора MB-COMT, а употребление каннабиса взаимодействует с генотипом/эпигенотипом COMT Val158Met, влияя на риск развития психоза. Модификации гистонов, хотя и изучены хуже, также влияют на COMT и общие механизмы, такие как ацетилирование и метилирование гистонов, влияют на экспрессию генов в нейропсихиатрических контекстах.