ЭПИГЕНЕТИКА В ПСИХИАТРИИ: ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ, МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК

В психиатрии эпигенетика полезна не только для понимания того, как жизненный опыт может оставлять молекулярные следы в геноме, формирующие поведение, но и для использования в качестве биомаркеров для прогнозирования риска, диагностики или определения подтипов заболевания, оценки реакции на лечение, а также для прогнозирования исхода и риска рецидива. С появлением прецизионной психиатрии и персонализированной медицины понимание эпигенетического профиля человека становится необходимым. В сочетании с генетическими факторами и историей окружающей среды оно может открыть путь к целенаправленным вмешательствам и улучшить реакцию на лечение.

Эпигенетические механизмы в психиатрии

Эпигенетические модификации — это обратимые изменения, которые влияют на экспрессию генов без изменения последовательности ДНК. Эти механизмы действуют как молекулярные переключатели или диммеры, включая или выключая гены в ответ на внутренние и внешние раздражители. В психиатрии эпигенетические механизмы играют ключевую роль в регулировании нейронных связей, лежащих в основе эмоций, когнитивных функций, реакции на стресс и поведения. Они представляют собой убедительную основу для понимания того, как факторы окружающей среды, такие как неблагоприятные условия в раннем возрасте, травмы, социальный опыт, питание, болезни, образ жизни (физическая активность и качество сна) и терапевтические вмешательства, могут влиять на работу мозга и способствовать развитию психических заболеваний.

Метилирование ДНК

Метилирование ДНК — это процесс, в ходе которого ДНК-метилтрансферазы (ДНКМТ) катализируют присоединение метильной группы (-CH3) к остаткам цитозина на 5-м атоме углерода цитозинового кольца в динуклеотидах CpG, богатых цитозином участках, часто расположенных рядом с промоторами генов, между генами (так называемые межгенные участки) или в телах генов. Когда метилирование происходит в промоторных участках, факторы транскрипции не могут связываться с ДНК, и экспрессия генов снижается или подавляется. В психиатрии этот динамический процесс, при котором метилирование легко добавляется или удаляется, происходит в ответ на сигналы, связанные с развитием, и воздействие окружающей среды, такое как стресс, травма и старение. Поскольку паттерны метилирования наследуются при делении клеток, считается, что метилирование ДНК влияет на клеточную память, а состояния экспрессии генов сохраняются с течением времени и в процессе развития. В контексте эпигенома метилирование ДНК играет центральную роль в важных биологических процессах, включая эмбриональное развитие, инактивацию Х-хромосомы, импринтинг, тканеспецифическую экспрессию генов и пластичность мозга.

При большом депрессивном расстройстве гиперметилирование промоторов нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), особенно экзона IV, снижает экспрессию BDNF и ухудшает нейропластичность, в то время как гиперметилирование промотора гена кодирующего глюкокортикоидный рецептор NR3C1 нарушает регуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) после детской травмы. Исследования в области шизофрении показывают, что гиперметилирование гена кодирующего белок рилин (RELN) снижает экспрессию релина и нарушает синаптическую пластичность и миграцию нейронов; метилирование фермент, который участвует в распаде катехоламинов (COMT) изменяет метаболизм дофамина; а метилирование BDNF связано с когнитивными нарушениями и негативными симптомами. При биполярном расстройстве эпигенетические признаки часто зависят от состояния: метилирование различается в маниакальных и депрессивных состояниях по сравнению с эутимическими состояниями. Аналогичным образом сообщается о повышенном метилировании BDNF во время эпизодов смены настроения, где оно коррелирует с тяжестью симптомов. При РАС наблюдаются глобальные различия в метилировании генов, отвечающих за развитие нейронов. В MECP2 как мутации, так и аномалии метилирования нарушают развитие синапсов. При расстройствах, связанных с зависимостью и употреблением психоактивных веществ, гиперметилирование мю-опиоидного рецептора (OPRM1) связано с зависимостью от героина и алкоголя, и эти эпигенетические изменения могут сохраняться и влиять на риск рецидива.