Эпигенетика в психиатрии: клинически значимые эпигенетически регулируемые гены. Часть III

Транспортер серотонина (SLC6A4/5-HTTLPR)

Ген SLC6A4 кодирует переносчик серотонина (SERT) — мембранный белок, отвечающий за обратный захват серотонина (5-HT) из синаптической щели обратно в пресинаптические нейроны. SLC6A4 регулирует уровень серотонина в мозге, влияет на настроение, эмоции, тревожность и регуляцию стресса, а также является основной мишенью для СИОЗС, используемых для лечения большого депрессивного расстройства и тревожных состояний. Полиморфная область, связанная с переносчиком серотонина (5-HTTLPR), представляет собой участок в промоторе SLC6A4 с двумя основными аллелями: коротким (s) аллелем и длинным (l) аллелем. Короткий аллель имеет более низкую эффективность транскрипции и сниженную экспрессию SERT и часто связан с повышенной эмоциональной реактивностью и большей восприимчивостью к стрессу, в то время как длинный аллель имеет более высокую эффективность транскрипции и повышенную экспрессию SERT. SLC6A4 эпигенетически регулируется метилированием ДНК, которое влияет на экспрессию SLC6A4 независимо или во взаимодействии с генотипом 5-HTTLPR. Метилирование CpG-сайтов в промоторе SLC6A4, особенно вблизи экзона 1, и в области 5-HTTLPR снижает экспрессию SLC6A4, что приводит к снижению экспрессии SERT, доступности SERT и повышению уровня внеклеточного серотонина. Этот эффект часто не зависит от генотипа и может быть вызван воздействием окружающей среды, например травмой или стрессом в раннем возрасте.

Носители аллеля S, пережившие стресс или травму в раннем возрасте, как правило, демонстрируют более высокий уровень метилирования промотора SLC6A4, что позволяет предположить, что стресс программирует передачу сигналов серотонина посредством эпигенетических изменений. Неблагоприятные события в детстве, материнская депрессия или пренатальный стресс повышают уровень метилирования SLC6A4 и приводят к снижению стрессоустойчивости и нарушению эмоциональной регуляции в более позднем возрасте.

SLC6A4 в сочетании с наличием аллеля S связано с повышенным риском развития депрессии, поскольку экспрессия SERT и обратный захват серотонина снижены, особенно у людей, переживших травмирующие события в детстве. СИОЗС могут нормализовать некоторые из этих изменений в метилировании, и их часто изучают в рамках моделей «ген x окружающая среда» (GxE) в психиатрических исследованиях. Это также позволяет предположить, что метилирование SLC6A4 можно использовать в качестве индикатора реакции на СИОЗС или психотерапию. Повышенное метилирование SLC6A4 также связано с генерализованным тревожным расстройством и паническим расстройством, коррелирует с повышенными чертами тревожности, социальной тревожностью и гиперреактивностью миндалины и может объяснить, как измененная передача сигналов серотонина влияет на обработку страха и обнаружение угрозы. При ПТСР метилирование SLC6A4 увеличивается у носителей аллеля S при воздействии травмы. Несколько исследований на ветеранах и выживших после травм показали более высокое метилирование в SLC6A4 CpGs у пациентов с симптомами ПТСР, демонстрируя, что эти эпигенетические изменения отражают стойкие изменения в путях стрессовой реактивности и могут служить биомаркерами уязвимости к стрессу. Исследования суицидального поведения показали, что у людей, которые в прошлом совершали попытки самоубийства или имели суицидальные мысли и пережили травму, наблюдается повышенная метилизация SLC6A4.

Дофаминовый рецептор D2

Ген DRD2 кодирует подтип D2 пяти дофаминовых рецепторов. Являясь рецептором, сопряжённым с G-белком (GPCR), DRD2 участвует в модуляции дофаминергической нейротрансмиссии и играет роль тормозного рецептора, снижая возбудимость нейронов и синтез дофамина посредством сопряжения с Gi/o-белком. DRD2 экспрессируется на высоком уровне в полосатом теле, префронтальной коре и лимбических областях, регулируя обработку вознаграждения, мотивацию и подкрепление, когнитивный контроль, двигательную активность и координацию. Существуют две основные изоформы рецептора D2, которые синтезируются в результате дифференциального сплайсинга интронов и экзонов гена D2. Короткая изоформа (D2S) представляет собой пресинаптический ауторецептор на дофаминовых нейронах, который регулирует высвобождение дофамина, а длинная изоформа (D2L) — постсинаптический рецептор, участвующий в постсинаптической передаче сигналов.

DRD2 подвержен эпигенетической регуляции, и изменения в экспрессии DRD2 могут влиять на передачу сигналов дофамина и способствовать развитию нервно-психических расстройств. Например, гиперметилирование ДНК в промоторных областях DRD2, таких как экзон 1 или расположенные выше по течению CpG-островки, снижает экспрессию рецептора; напротив, гипометилирование повышает уровень DRD2, тем самым изменяя чувствительность к дофамину. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi) могут повышать экспрессию DRD2 в определенных условиях, что позволяет предположить, что ремоделирование хроматина является эпигенетическим регулятором DRD2. МикроРНК, такие как miR-9 и miR-326, являются еще одним примером эпигенетической регуляции DRD2, поскольку они нацелены на мРНК DRD2 и снижают трансляцию. Нарушение регуляции этих микроРНК связано с изменениями в передаче сигналов DRD2 при психических заболеваниях.

Чрезмерная активация постсинаптических рецепторов D2, возникающая в результате повышенного пресинаптического высвобождения дофамина в прилежащем ядре (расположенном в вентральном стриатуме), лежит в основе дофаминовой гипотезы шизофрении. Посмертные исследования показывают изменение метилирования DRD2 в префронтальной коре и стриатуме у людей с шизофренией. Исследования расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, включая кокаин, алкоголь и никотин, показывают, что употребление психоактивных веществ может изменять метилирование DRD2 у животных и людей. В этом контексте снижение экспрессии DRD2 из-за гиперметилирования ДНК связано с дефицитом вознаграждения и уязвимостью к зависимости. При СДВГ полиморфизм DRD2 и статус метилирования связаны с импульсивностью и дофаминергической дисфункцией.