Ремоделирование хроматина — это динамическое структурное изменение хроматина, которое регулирует доступ к ДНК для транскрипции, репликации и репарации. Ремоделирование хроматина контролирует переход между эухроматином и гетерохроматином, тем самым позволяя или блокируя экспрессию генов. Этот процесс опосредован АТФ-зависимыми комплексами ремоделирования хроматина, которые перемещают, вытесняют или реструктурируют нуклеосомы, чтобы повысить доступность ДНК. Ключевые АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина включают: (1) SWI/SNF, который скользит или выбрасывает нуклеосомы для вскрытия хроматина (например, BRG1, комплекс BAF); (2) ISWI, который размещает нуклеосомы для регуляции транскрипции (например, SNF2H); (3) CHD, который способствует сборке и ремоделированию нуклеосом (например, CHD1, CHD8); и (4) INO80, который связывает ремоделирование с репарацией и репликацией ДНК (например, INO80, SRCAP). Ремоделирование хроматина взаимодействует с другими эпигенетическими механизмами, напрямую связываясь с модификаторами гистонов, механизмами метилирования ДНК и некодирующими РНК. В контексте психических и неврологических расстройств при шизофрении наблюдаются мутации в комплексах хроматина, которые нарушают синаптическую регуляцию генов. Эти мутации также являются достоверными генетическими факторами риска развития РАС. При депрессии в ответ на стресс наблюдается изменение доступности хроматина в BDNF,GAD1, NR3C1.
В настоящее время профилирование доступности хроматина (например, ATAC-seq) изучается как инструмент для поиска биомаркеров в психиатрии. Поскольку большинство результатов полногеномного поиска ассоциаций в психиатрии приходится на некодирующие области (например, энхансеры или промоторы), ATAC-seq помогает определить, какие из этих областей открыты и доступны в клетках мозга. Например, ATAC-seq может показать, какие доступные области характерны для определённых типов клеток, таких как возбуждающие нейроны, интернейроны или микроглия. Таким образом, профилирование доступности одноклеточного хроматина (scATAC-seq) вместе с анализами экспрессии генов используется для выявления соответствующих заболеванию типов клеток головного мозга плода и взрослого человека, вовлеченных в основные депрессивные расстройства, СДВГ и шизофрению. Этот подход был применен для идентификации однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с риском развития шизофрении в доступных усилителях глутаматергических нейронов, особенно в таких генах, как CACNA1C, который играет ключевую роль в синаптической функции. Исследования с использованием метода ATAC-seq выявили повышенную доступность глюкокортикоид-чувствительных энхансеров в мозге людей, испытывающих стресс. Эти данные послужили основой для разработки ингибиторов FKBP5, которые сейчас проходят клинические испытания для лечения посттравматического стрессового расстройства и алкогольной зависимости.
Влияние окружающей среды на эпигенетические изменения. Экологическая эпигенетика изучает, как внешние факторы, такие как стресс, питание, токсины, инфекции, отношения и опыт, могут приводить к долгосрочным изменениям в экспрессии генов путём воздействия на эпигеном. Например, питание обеспечивает донора метила и кофакторы для эпигенетических ферментов, таких как фолат, витамин B12 и холин, которые влияют на метилирование ДНК и на экспрессию которых влияет недостаточное питание IGF2. Физические упражнения способствуют ацетилированию гистонов и экспрессии BDNF, а аэробная активность повышает уровень BDNF. Токсины и загрязняющие вещества могут изменять эпигеном, вызывая окислительный стресс и нарушая механизм метилирования. В мозге бисфенол А (BPA), свинец и загрязнение воздуха изменяют метилирование в генах, отвечающих за развитие мозга. Однако данные об этих внешних факторах менее убедительны, чем данные о стрессе в раннем возрасте, и требуют дальнейшего изучения, чтобы их можно было использовать в клинической практике. В случае стресса в раннем возрасте, который обычно связан с жестоким обращением в детстве, увеличивается метилирование ДНК генов, регулирующих стресс (например, NR3C1, FKBP5), что приводит к гиперметилированию глюкокортикоидного рецептора и изменению работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Этот эффект обусловлен социальной средой, которая влияет на метилирование генов, связанных с социальными процессами, стрессом и эмоциями. В этом контексте исследования показывают, что качественное воспитание снижает метилирование OXTR и NR3C1. Несмотря на эти изменения, дезадаптивные эпигенетические изменения можно обратить вспять или нормализовать с помощью психологических вмешательств, таких как когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и медитация. В исследованиях изучался потенциал этих вмешательств в снижении метилирования FKBP5 и SLC6A4, а также влияние психиатрических препаратов, таких как СИОЗС и нейролептики на эпигенетические ландшафты.
 ?>/images/visa.jpg)
 ?>/images/mastercard.jpg)
 ?>/images/mir.jpg)
